Информация для специалиста

Что такое Муковисцидоз

Муковисцидоз (МВ) (Cystic Fibrosis) — наиболее частая наследственная полиорганная патология, характеризующаяся выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Это — моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

После выделения муковисцидоза в отдельную нозологическую категорию его относили к разряду «фатальных» или «летальных» заболеваний, так как средняя продолжительность жизни не превышала 5 лет. В наши дни, благодаря расширению знаний о МВ и разработке эффективных методов терапии, муковисцидоз давно перестал быть чисто педиатрической проблемой. По данным зарубежных исследователей средняя продолжительность жизни больных МВ превысила 40-летний рубеж, а ожидаемая средняя продолжительность жизни больных, рожденных в 2007–2008 годах, уже приблизилась к 50 годам.

В России также имеет место значительное увеличение продолжительности жизни и доли взрослых пациентов. По данным Регистра больных муковисцидозом в Российской Федерации, 2019 года (в Регистре имеются сведения о 3169 больных из 81 региона) доля взрослых, старше 18 лет составила 25,5%, в некоторых Федеральных округах она достигает 40% (Ярославль), в Москве — 35,7% от числа наблюдаемых пациентов, что является хорошим показателем и сопоставимо с количеством взрослых в странах Евросоюза. В данном году в Регистре при расчёте выживаемости использован статистический подход Североамериканского регистра больных МВ. Проведен расчёт продолжительности жизни для пациентов за 2015–2019 годы. Медиана выживаемости составила 33,8 лет. Доверительный интервал — 30,2–37,4 лет. Самый старший по возрасту больной МВ наблюдался в Москве, ему в 2019 году было 69,9 лет. В Санкт Петербурге — 63 года. 

Появление нового типа современной терапии — модуляторы CFTR, вселяет надежды на дальнейшее значительное улучшение клинического статуса и выживаемости пациентов с муковисцидозом.

Распространенность МВ варьируется в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки МВ она колеблется от 1:2000 до 1:5000 новорожденных. По данным ВОЗ (2004 год) в России 1:4900, что вызывает наше некоторое удивление. Расчетные данные, полученные в Медико-генетическом научном центре РАМН и в Минздравсоцразвития РФ (неонатальный скрининг), свидетельствуют о более низкой частоте МВ в России — 1:8000–12000 новорожденных. Данный результат нельзя считать совершенно неожиданным, одним из его объяснений может служить влияние смешения славянских и фино-угорской популяций в ходе формирования русской народности.

Помимо стандартов лечения и наблюдения, обеспечение лечения больных МВ осуществляется по программе «14 нозологий» (для лечения больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, миелолейкозом, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и (или) тканей) по Распоряжению Правительства РФ (от 26 ноября 2018 г. № 1416), которая, в настоящее время предусматривает только один препарат — дорназа альфа. А с 2021 года и таргетными препаратами — CFTR-модуляторами (как зарегистрированными, так и нет), пациенты детского возраста обеспечиваются за счет Фонда поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями "Круг добра".

С основными документами по диагностике и лечению муковисцидоза можно ознакомиться по ссылкам:

1. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) 2021–23 год.
   Читать подробнее
2. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия.
   Национальный консенсус.
   Читать подробнее
3. 2016 год.
   Читать подробнее
4. 2019 год.
   Читать подробнее

Предлагаемые методические рекомендации  (2014 года) обобщают более чем 50-летний опыт работы по проблеме МВ в России и 20-летний Российского центра МВ, действующего в структуре ФГБНУ «Медико-Генетического Научного Центра» на базах Городской Детской Клинической Больницы № 13 им. Н. Ф. Филатова и Российской Детской Клинической Больницы Росздрава (г. Москвы).

---

Генетика

Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Так как оба родителя гетерозиготны по аномальному гену МВТР и, следовательно, являются лишь его носителями, вероятность рождения ребенка с МВ равна 25% (рис.1). При каждой последующей беременности этот показатель риска остается неизменным: «риск не имеет памяти».

Рис. 1. Особенности наследования муковисцидоза

Клинические проявления МВ развиваются только у гомозигот по аномальному гену МВТР, у его носителей обычно не выявляется никаких симптомов заболевания.

Ген МВТР был изолирован в 1989г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Проведенные в 1999–2000 г. мультицентровые исследования с участием отечественных ученых (Н. И. Капранов, Е. К. Гинтер, В. С. Баранов) охватили 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию. В результате этих исследований предложен список из 33 частых мутаций, характерных для этих стран. Среди них наиболее частой является мутация ΔF508, второй по частоте — CFTR dele 2,3 (21kb). Частота 6 мутаций (N1303K, G542Х, W1282Х, 3849+10kbC→T, 2143delT, 2184insA) более 1%.

По многолетним данным в России наиболее частой является мутация F508del, составляя в среднем около 50% от общего числа мутантных аллелей в объединенной выборке больных МВ и варьируя по частоте в пределах 33,5-53,5% в разных регионах (табл. 1). Согласно данным, полученным в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» при обследовании более 1200 пациентов с подтвержденным диагнозом муковисцидоз, происходящих из различных, в основном (>80%), из европейских регионов России, к частым, с относительной долей более 0,5%, можно отнести следующие мутации: F508del — 52,3%, CFTRdele2,3(21kb) — 7,7%, 3849 + 10kbC-T — 3,1%, W1282X — 2,8%, N1303K — 2,1%, 2184insA — 2,1%, 2143delT — 2,0%, 1677delTA — 1,7%, G542X — 1,7%, E92K — 1,3%, L138ins — 1,1%, R334W — 0,9%, 3821delT — 0,8%, 394delTT — 0,6%, S1196X — 0,5%.

Таблица 1. Мутации, обнаруженные у российских пациентов с муковисцидозом (Петрова Н. В., Гинтер Е. К., 2014).

Мутация	Частота (число)	Источник
F508del	33,8–53,5%	(*, 2, 53, 54)
CFTRdele2,3(21kb)	1,4–7,8%	(*, 2, 53, 54)
3849+10kbC>T	1,4–4,5%	(*, 53, 54)
W1282X	0,7–2,8%	(*, 2, 53, 54)
2143delT	0,1–3,2%	(*, 2, 53, 54)
2184insA	0,7–2,9%	(*, 2, 53, 54)
1677delTA	0,1–1,8%	(*, 2, 53, 54)
N1303K	1,4–2,1%	(*, 2, 53, 54)
G542X	0,6–2,0%	(*, 2, 53, 54)
R334W	0,6–1,4%	(*, 2, 53, 54)
394delTT	0,1–3,5%	(*, 2, 53, 54)
L138ins	0,5–1,1%	(*, 54)
S1196X	0,1–0,6%	(*, 2, 53, 54)
3821delT	0,0–0,8%	(*, 54)
E92K	0,6–1,3%	(*, 54)
3944delGT	0,0–0,15%	(*, 54)
2789+5G>A	0,3%	(*)
604insA	0,0–0,14%	(*, 54)
621-1G>T	0,0–0,2%	(*, 54)
R117H	0,2–0,6%	(*, 54)
3667insTCAA	(1)	(*, 54)
G85E	0,24–0,6%	(*, 54)
R347P	0,1–0,6%	(*, 2, 53, 54)
R553X	0,01–1,2%	(*, 2, 53, 54)
G551D	0,0–0,5%	(*, 2, 53, 54)
1898+1G>A	(6)	(*, **, 52)
D572N	(1)	(52)
175delC	(2)	(*, 52)
624delT	(1)	(52)
2184delA	(1)	(52)
4016insA	(1)	(52)
W1282R	(5)	(*, 2)
1367del5	(2)	(*, 2)
3737delA	(7)	(2)
552insA	(1)	(2)
E504Q	(1)	(2)
2183AA>G	(8)	(*, 54)
R117C	(1)	(54)
4006-19del3	(1)	(54)
1811+12A-C	(2)	(53)
T663S	(2)	(53)
I1226R	(1)	(53)
4005+9A-C	(1)	(53)
I488M	(1)	(53)
R668C	(3)	(*, 52)
622-1G>C	(1)	(*)
I560T	(2)	(*)
G1244E	(2)	(*)
712-1G>T	(3)	(*)
S945L	(2)	(*)
c.264_268delATATT	(1)	(*)
K598 ins	(1)	(*)
K710X	(1)	(*)
L1335P	(2)	(*)
R1162X	(1)	(*)
G461E	(1)	(*)
3120+1G>A	(1)	(*)
4015delA	(2)	(*)
S1159P	(2)	(*); (**)
S466X+R1070Q	(6)	(*); (**)
2711del11	(1)	(*)
3659delC	(1)	(**)
4095+1G>T	(1)	(**)
4021insT	(1)	(*)
4428insGA	(1)	(*, **)
p.Tyr84X	(2)	(*, **)
c.1766+2T>C	(2)	(**)
c.1219delC	(1)	(**)
c.1262delC	(1)	(*)
p.Trp1310X	(1)	(*)
E403D	(1)	(**)
p.Gln1038X	(1)	(*)
p.Phe508Ile	(1)	(**)
D579Y	(1)	(**)
Y569D	(1)	(*)
Y569H	(2)	(**)
W401X	(1)	(55)
del ex 5-10	(1)	(*)
dup ex 6b-10	(1)	(*)
dup promotor-ex 10	(1)	(*)
del ex1 -10	(1)	(*)

(результаты исследования, проведенного лабораторией генетической эпидемиологии (*); научно-клиническим отделом муковисцидоза совместно с ФГУ «Научно-исследовательским институтом физико-химической медицины» ФМБА России (**); в скобках (..) представлено число выявленных мутаций). Источники литературы см. в Муковисцидоз. Под редакцией Н. И. Капранова и Н. Ю. Каширской. Москва, Медпрактика-М, 2014 г., С.28-36.

Эффективная дородовая ДНК-диагностика МВ осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге, Уфе, Томске, многих других городах России. Кроме того ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике сложных форм МВ. Научные исследования преследуют цель изучения корреляции генотип/фенотип. В ряде работ было показано, что наиболее тяжелая и ранняя манифестация наблюдается у больных гомозигот по ΔF508 (частота которой в среднем по России составляет 53%, а в Москве — 41%). Больные гомозиготы по отсутствию ΔF508 — отличаются наибольшим клиническим полиморфизмом, т. е. наряду с тяжелыми формами, ранней манифестацией и ранним неблагоприятным исходом, наблюдаются относительно благоприятные формы болезни, диагностируемые в старшем детском и подростковом возрастах.
Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, через который происходит пассивный транспорт ионов хлора. Этот белок называют муковисцидозым трансмембранным регулятором проводимости.
Мутации гена МВТР следует подразделять на классы в зависимости от типа и тяжести первичного повреждающего эффекта (табл.2—3).

Таблица 2. Классы мутаций в гене CFTR. Подразделение на классы отражает известные или предполагаемые биосинтетические и функциональные последствия (по Kerem B. S., Kerem E., 1996; Tsui L. C.,1992; Welsh M. J., Smith A. E., 1993; Witt H., 2003; Rowntree R. K., Harris A., 2003; Mishra A. et al., 2005].

Класс I	Класс II	Класс III	Класс IV	Класс V	Класс VI
Нарушение синтеза протеина	Нарушение процессинга или транспорта	Нарушение регуляции	Снижение проводимости	Снижение уровня нормальных молекул белка или РНК	Снижение стабильности протеина
G542X W1282X R553X 621+1C-T 2143delT 1677delTA	F508del N1303K I507del S549I S549R	G551D G1244E S1255P	R334W R347P R117H	3849+10kbC-T A455E IVS8(5T) 1811+1,6kbA-G	Q1412X 4326delTC 4279insA 4271delC S1455X

Таблица 3. Классификация мутаций МВТР по тяжести фенотипического проявления (по Kerem B. S., Kerem E., 1996;)

тяжелые	мягкие	варьирующие
ΔF508 G542Х G551D R553X W128 2Х N1303K 1677delTA 621+1G-T 1717-1G-A CFTR dele 2,3 (21kb)	R117H 3849+10kbC→T R 347P T338I G551S	G85E R334W 5T

Это следует учитывать при разработке новейших терапевтических технологий, направленных на «остановку» патофизиологического процесса при МВ на ранней стадии: ингаляционные аминогликозиды применяются при мутациях I класса, фенилбутират и циклопентинксантин — II класса, генестин — III класса и др. Подробнее об этих новых подходах к патогенетической коррекции основного дефекта при МВ будет сказано ниже.

---

Патогенез

Термин «муковисцидоз» введен в связи с тем, что секрет экзокринных желез становится особенно вязким, что объясняет большинство патологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.

Бронхолегочная система

Железы слизистой, выстилающей респираторные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно слизистый секрет замещается гнойным.

Вследствие нарушения естественного пассажа мокроты, который осуществляется движениями реснитчатого эпителия («цилиарного эскалатора»), нарастает обструкция, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга: обструкция — инфекция — воспаление.
В стенках бронхов выявляются признаки воспаления различной степени тяжести. Клеточные структуры, обеспечивающие прочность бронхиальной стенки, разрушаются, что приводит к формированию бронхиолоэктазов и бронхоэктазов. Поскольку процесс полной облитерации мелких бронхов происходит достаточно быстро, задержка воздуха в респираторных путях происходит уже на ранних стадиях заболевания. Прогрессирующая обструкция бронхов и задержка воздуха может сопровождаться образованием ателектазов и эмфиземы.

По мере нарастания тяжести заболевания выявляются распространенные бронхоэктатические изменения и признаки разрушения паренхимы легких, нарастает гипоксемия, развивается легочная гипертензия и легочное сердце.

Инфекция

В условиях мукостаза и бронхиальной обструкции у детей с МВ уже в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов.

Наиболее распространенными являются палочка инфлюэнции (Haemophilius influenzae), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa). Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются St. aureus, а затем часто присоединяется P. aeruginosa. Если возбудитель (P. aeruginosa или St. aureus и др.) регулярно более 6 месяцев высевается из бронхиального секрета, применяется термин хронической синегнойной или стафилококковой инфекции. Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. При этом P. aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы. Мукоидные формы P. aeruginosa окружены слизистой капсулой (алгинатом), защищающей их от действия антибиотиков, антител и других факторов иммунной защиты. При хронической синегнойной инфекции санация бронхиального дерева от P. aeruginosa практически невозможна. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia и обсуждается роль Stenotrophomonas maltophilia. Инфекция, обусловленная Burkholderia cepacia, вызывает большую озабоченность из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов.

Поджелудочная железа

Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. В результате, панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани — отсюда другое название заболевания: «кистофиброз».
Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего жиров и белков. Помимо этого при муковисцидозе происходит нарушение выработки бикарбонатов. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка.

Некоторые мутации гена МВ (IV и V класса) связаны с медленным развитием описанного выше хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. В старшем возрасте примерно у пятой части больных развивается инсулинозависимый сахарный диабет.

Тонкая кишка

Примерно у 20% новорожденных, страдающих МВ, нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождаются развитием мекониального илеуса, развивающегося в результате закупорки дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. При этом в ряде случаев развивается атрезия тонкой кишки. Стенка чрезмерно расширенной кишки может разрываться еще до рождения ребенка, что приводит к мекониальному перитониту. За редким исключением наличие мекониального илеуса свидетельствует о муковисцидозе.

«Синдром дистальной интестинальной обструкции» (СДИО) или «эквивалент мекониального илеуса» — термин, используемый для обозначения острой, подострой или хронической обструкции дистальных отделов тонкой и проксимальных отделов толстой кишок клейким секретом слизистой и каловыми массами. СДИО является клиническим признаком муковисцидоза у детей и взрослых. Другой причиной интестинальной обструкции у детей, больных муковисцидозом, может служить инвагинация тонкой кишки.

Печень

В редких случаях в качестве клинического признака муковисцидоза выступает длительная неонатальная желтуха, связанная с «синдромом сгущения желчи». Фиброз печени, развивающийся в той или иной степени почти у всех больных МВ, в 5–10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензией.

Кожные покровы

Секрет потовых желез у больных муковисцидозом характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента.
Измерение концентрации соли лежит в основе потовой пробы — основного лабораторного теста для диагностики МВ. В условиях жаркого климата и/или при гипертермии чрезмерная потеря соли через кожные покровы приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алкалозу и подверженности тепловому удару.

Репродуктивная система

У 98% мужчин, больных муковисцидозом, нарушена детородная (репродуктивная) функция, так как имеет место азооспермия (отсутствие сперматозоидов в эякуляте) или олигозооспермия тяжелой степени (менее 5 млн сперматозоидов в 1 мл спермы).

Это вызвано врожденной двусторонней атрофией или обструкцией семявыносящих протоков (синдром CBAVD). Фертильные мужчины чаще всего являются носителями мутации 3849+10kbC>T.
Соответственно большинство мужчин, больных муковисцидозом, не способно иметь потомство естественным путем. Указанные аномалии встречаются и у части лиц мужского пола из числа носителей гена муковисцидоза.

В большинстве случаев фертильность женщин, больных муковисцидозом, сохранена.
Возможно бесплодие, обусловленное ановуляторными менструальными циклами и вторичной аменореей, вызванной истощением.

Наиболее частой причиной снижения фертильности у больных с нормальным овуляторным циклом является изменения водного и электролитного состава цервикальной слизи, в связи с большим количеством МВТР в цилиндрическом эпителии шейки матки. В результате цервикальный секрет (отделяемое шейки матки) становится слишком вязким, что снижает способность к оплодотворению.

---

Клинические проявления

У большинства пациентов первые симптомы МВ выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позднего, вплоть до зрелого возраста, развития заболевания. Симптоматика МВ в значительной степени зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее распространенной является мутация ΔF508, которая в большинстве случаев связана с появлением первых клинических признаков МВ в раннем возрасте и развитием панкреатической недостаточности.
Муковисцидоз относится к полиорганным заболеваниям: по мере увеличения средней продолжительности жизни больных МВ чаще регистрируются такие поздние проявления и осложнения, как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология, которые ранее из-за небольшой продолжительности жизни больных считались нетипичными для МВ.

Кроме того, у одних больных, несмотря на своевременную диагностику и адекватную терапию, поражение бронхолегочной системы быстро прогрессирует, у других обнаруживается более благоприятная динамика, и больные доживают до взрослого состояния. Однако точная прогностическая оценка исхода МВ невозможна даже в тех случаях, когда точно установлен тип мутации. По-видимому, решающая роль в отношении прогноза заболевания принадлежит другим генетическим и медико-социальным факторам. К числу последних можно отнести качество проводимой терапии, питание, образ жизни, соблюдение предписанного режима лечения и фактор случая — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции.

Возрастные особенности клинических проявлений муковисцидоза

При рождении

В неонатальном периоде МВ проявляется признаками интестинальной обструкции (мекониальный илеус) и, в ряде случаев, перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки.
На рентгенограмме определяются характерные пузырьки и вздутие петель кишки при отсутствии уровня жидкости, а контрастная клизма выявляет микроколон. До 70–80% детей с мекониальным илеусом больны МВ.

Каждому новорожденному с мекониальным илеусом необходимо проводить потовую пробу и другие диагностические мероприятия для исключения муковисцидоза.
Длительная желтуха в неонатальном периоде, выявляющаяся у 50% больных с мекониальным илеусом, также может быть первым клиническим признаком муковисцидоза.

На первом году жизни

В типичных случаях у грудного ребенка, больного муковисцидозом, отмечается стойкий сухой кашель, обильный, зловонный, жирный стул, задержка физического развития; в некоторых случаях преобладают симптомы со стороны респираторной системы или желудочно-кишечного тракта.
Классический больной муковисцидозом — ребенок с отставанием в физическом развитии, с частым, обильным, зловонным, маслянистым стулом, содержащим непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с горшка, пеленок, могут быть видимые примеси жира. Отмечается задержка в росте со снижением количества подкожной жировой клетчатки и мышечной массы при нормальном или даже повышенном аппетите.

Однако такая типичная клиническая картина с выраженными признаками мальабсорбции и стеатореи отмечается не у всех пациентов: в некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть отставание в физическом развитии. Недостаточность функции поджелудочной железы у больных МВ может развиваться в любом возрасте, но в большинстве случаев (90%) она формируется уже на первом году жизни и неуклонно прогрессирует, а типичные проявления мальабсорбции могут обнаруживаться намного позднее. Для пациентов, не получающих соответствующего лечения, характерен вторичный дефицит жирорастворимых витаминов А, Д, Е и К.

У детей, больных МВ, часто отмечается кашель, сначала сухой и редкий, а в дальнейшем прогрессирующий до хронического, резкого, частого и мало продуктивного; приступы кашля могут провоцировать рвоту. В некоторых случаях кашель при МВ напоминает кашель больных коклюшем. Появление кашля может инициироваться инфекцией верхних дыхательных путей.

При тщательном обследовании у детей, больных МВ, обнаруживается учащенное дыхание, увеличение передне-заднего размера грудной клетки и слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межреберных мышц. В анамнезе ряда больных имеются данные о различных симптомах со стороны бронхолегочной системы, напоминающих проявления рецидивирующих инфекций дыхательных путей, но длящихся дольше, чем у детей, не страдающих МВ, и постепенно приобретающих хроническое течение. Аускультативные патологические признаки могут вообще не выявляться, или присутствовать в виде сухих и влажных мелко- и крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной полости — уплотнение стенок бронхов, различной степени уплотнение и гиперинфляция легочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях легких, причем поражение правой верхней доли относится к диагностическим признакам муковисцидоза.

У большинства детей грудного возраста, больных МВ, респираторные симптомы сочетаются с отставанием в физическом развитии и нарушениями стула. При этом один из трех перечисленных синдромов может выступать в качестве ведущего. Кроме того, родители больного ребенка могут заметить или сообщить только об одном или двух из этих проявлений.

Наличие у грудного ребенка любого из трех указанных синдромов (респираторного, кишечного, отставания в физическом развитии) является показанием к дифференциальной диагностике, направленной на исключение муковисцидоза.

Иногда родители замечают чрезмерно соленый вкус пота или кристаллики соли на коже ребенка. Повышенное выделение солей с потом — важное клиническое проявление заболевания. Большая потеря солей через кожные покровы у детей с МВ может приводить к истощению запасов натрия и хлора, хронической гипоэлектролитемии (синдром псевдо-Барттера). Это тяжелое электролитное нарушение, развивающееся преимущественно в младенческом возрасте у больных МВ, может в ряде случаев являться манифестацией заболевания. В ответ на возрастающую потерю натрия повышение уровня альдостерона приводит к увеличению реабсорбции натрия в дистальных почечных канальцах в обмен на повышенную секрецию ионов водорода и калия, что приводит в итоге к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, больше подвержены развитию синдрома псевдо-Барттера, в связи с тем, что грудное молоко содержит мало соли. По данным В. Д. Шерман (2014 год) среди детей, наблюдающихся в Московском центре МВ, у 20% имел место 1 и более эпизодов синдрома потери солей. Клинически синдром псевдо-Барттера проявляется нарастающей гипотонией, задержкой прибавки или потерей веса при адекватно подобранной дозе ферментов, повторными срыгиваниями или рвотой, диареей или задержкой стула, связанной с парезом кишечника на фоне электролитных нарушений. У 5% больных МВ может манифестировать выпадением прямой кишки, которое относится к числу показаний для проведения потовой пробы. Но следует учитывать, что подобная аномалия может развиваться и у детей, не страдающих МВ.

В дошкольном возрасте

Хотя у большинства больных симптомы МВ появляются уже на первом году жизни, в ряде случаев первые признаки заболевания развиваются позднее — в дошкольном возрасте. В некоторых странах, в которых своевременная диагностика МВ проводится недостаточно тщательно, этот диагноз выставляется с запозданием, когда признаки заболевания становятся особенно выраженными, и выявляется стойкое и обширное поражение легких. Несвоевременная диагностика МВ ведет не только к позднему началу необходимой терапии, но и к потере времени, в течение которого родители больного ребенка могут сформировать правильное отношение к этому хроническому заболеванию.

В ряде случаев, в дошкольном возрасте могут развиваться такие проявления МВ, как тяжелая недостаточность питания, нарастающие изменения стула и выпадение прямой кишки.
Выпадение прямой кишки (ректальный пролапс) встречается достаточно часто, поэтому требует особой настороженности врача в отношении диагноза МВ. При отсутствии соответствующего лечения выпадение прямой кишки отмечается у 25% больных, как правило, в возрасте 1–2 лет. У детей старше 5 лет ректальный пролапс встречается значительно реже. К факторам, предрасполагающим к выпадению прямой кишки, относятся приступы кашля у детей с измененным стулом, недостаточностью питания, ослабленным мышечным тонусом, вздутием кишечника и эпизодическими запорами. Эффективным средством терапии больных с ректальным пролапсом являются ферменты поджелудочной железы.

В школьном возрасте

Лишь в очень редких случаях диагноз МВ не устанавливается до достижения больными школьного возраста, что может быть связано с «мягкими» мутациями и относительной «сохранностью» функции поджелудочной железы. При этом обычно выявляются признаки недостаточности питания, нарушения стула, персистирующие респираторные симптомы, изменения на рентгенограмме и влажные хрипы в легких. Каждому ребенку с «астмой», сопровождающейся изменениями на рентгенограмме и признаками инфекции, должна быть проведена потовая проба. У некоторых пациентов школьного возраста развиваются тяжелые инфекции дыхательных путей с клинической картиной, напоминающей бронхопневмонию. Такие состояния могут стать началом развития стойких респираторных нарушений.

К числу симптомов МВ в школьном возрасте относятся рецидивирующие кишечные колики, пальпируемые каловые массы и напряжение в правом нижнем квадранте живота, рвота, запоры, а также уровни жидкости при обзорной рентгенографии брюшной полости. Основной причиной указанной симптоматики являются фекальные массы, смешанные с густым клейким секретом слизистой, которые накапливаются в форме комков в просвете кишечника, преимущественно в области слепой кишки и дистальных отделах тонкого кишечника. Такие состояния называют эквивалентами мекониального илеуса или, что более адекватно клинической картине, синдромом дистальной интестинальной обструкции (СДИО). Реже абдоминальные боли выступают в качестве проявлений рецидивирующего панкреатита у детей с сохранной функцией поджелудочной железы.

В подростковом и зрелом возрасте

Случаи манифестации МВ в подростковом и в зрелом возрасте без каких-либо симптомов заболевания в анамнезе встречаются крайне редко и характеризуются менее типичными клиническими проявлениями.
В табл.4 приведены клинические проявления, позволяющие врачу заподозрить МВ у больных разных возрастных групп и направить на дополнительное обследование в центр муковисцидоза. Необходимо учитывать, что перечни симптомов, представленные в таблице, составлены в примерном соответствии каждой из рассматриваемых возрастных групп больных МВ. Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста: например, известны нетипичные случаи симптома «барабанных палочек» на первом году жизни и заболевания печени в первые годы жизни.

Таблица 4. Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза.

---

Клинико-диагностическая характеристика муковисцидоза

Клинически классический муковисцидоз характеризуется следующими основными симптомами: влажный, коклюшеподобный кашель с вязкой слизистой или гнойной мокротой, одышка, разнокалиберные влажные и сухие хрипы в легких, прогрессирующая обструкция дыхательных путей с формированием хронического бронхита; хронический синусит; поражение экзокринной функции поджелудочной железы с нарушением процессов пищеварения и всасывания в кишечнике. По мере прогрессирования заболевания: задержка физического развития, деформация грудной клетки и дистальных фаланг пальцев (в виде «барабанных палочек»), формирование легочно-сердечной недостаточности.

Среди клинических проявлений, характерных для МВ, можно выделить высоко- и менее специфичные (табл. 5). Состояния, представленные в левой колонке табл. 5, в абсолютном большинстве случаев встречаются у больных МВ. Причиной состояний из правой колонки могут быть другие заболевания, например первичная цилиарная дискинезия, гуморальный иммунодефицит и др.

Таблица 5. Клинические проявления, характерные для МВ. (K de Boeck, M Wilschanski, C Castellani et al, 2006)

Высоко специфичные для МВ	Менее специфичные для МВ
Желудочно-кишечные: – Мекониальный илеус – Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей	Желудочно-кишечные: – Отставание физического развития – Гипопротеинемия – Дефицит жирорастворимых витаминов – СДИО – Ректальный пролапс – Билиарный цирроз – Портальная гипертензия – ЖКБ у детей без гемолитического с-ма – Первичный склерозирующий холангит – Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у взрослых – Рецидивирующий панкреатит
Со стороны дыхательных путей: – Хроническая инфекция, вызванная мукоидной формой Ps. aeruginosa – Бронхоэктазы в верхних долях обоих легких – Персистирующая инфекция, вызванная B.cepacia – Полипы носа у детей	Со стороны дыхательных путей: – Хроническая или рецидивирующая инфекция, вызванная St. aureus, Ps. aeruginosa, Ach. xilosoxidans, H. Influenzae – Рентгенологические признаки бронхоэктазов, ателектазов, гиперинфляции или хроническая инфильтрация на рентгенограмме органов грудной полости – Кровохарканье, связанное с диффузным поражением легких, отличным от туберкулеза или васкулита – Хронический и/или продуктивный кашель – Аллергический бронхопульмональный аспергиллез – Полипы носа у взрослых – Рентгенологические признаки хронического пансинусита
Другое: – Гипохлоремический алкалоз при отсутствии рвоты – Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков	Другое: – Утолщение концевых фаланг – Остеопения/остеопороз в возрасте <40 лет – Нетипичный диабет

Диагностические критерии МВ

Диагностика классической формы МВ обычно не представляет собой сложностей. Классический фенотип больного является результатом наличия двух мутантных копий гена МВТР и характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей из-за экзокринной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости. Проблемы диагностики МВ, как правило, связаны с фенотипическим разнообразием его форм, обусловленным генетическим полиморфизмом заболевания, наряду с влиянием генов-модификаторов, факторов внешней среды (медикаментов, поллютантов, курения и др.).

Для решения проблем диагностики МВ, в том числе и его атипичных форм, были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ является наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функции хлорного канала. В настоящее время существует несколько вариантов диагностических критериев МВ, которыми пользуются специалисты. В случае доступности скрининга новорожденных и методики измерения разности назальных потенциалов актуальна схема, представленная в Таблице 6. Для подтверждения диагноза достаточно иметь два признака, по одному из каждого столбца.

Таблица 6. Диагностические критерии МВ.

Характерные клинические проявления МВ (патология органов дыхания и придаточных пазух носа, желудочно-кишечные нарушения и нарушения питания, синдром потери солей, обструктивная азооспермия)			ПЛЮС	Положительный потовый тест
МВ у сибсов				Положительная разность назальных потенциалов
Положительный неонатальный скрининг				Две клинически значимые мутации в гене МВТР

Другим вариантом диагностических критериев является комбинация признаков, представленных в Таблице 7. Данные критерии разработаны группой европейских экспертов [13].

Таблица 7. Диагностические критерии, утвержденные Европейскими стандартами 2014 года. (Smith A.R., 2014)

Положительная потовая проба и/или Две мутации МВТР, вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2 http://www.cftr2.org)

И

Неонатальная гипертрипсиногенемия или Характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия

Основные методы диагностики муковисцидоза

Потовая проба. Золотым стандартом диагностики МВ до настоящего времени остается потовая проба. Феномен повышенной концентрации электролитов в потовой жидкости больных МВ, открытый в 1959 году, лежит в основе простого, неинвазивного и достаточно надежного диагностического метода. Сама методика проведения потовой пробы претерпела значительные изменения за время своего существования. Причем эти изменения всегда были направлены на ее упрощение с одной стороны и на повышение надежности с другой.

Стандартная (количественная) методика (метод по Гибсону-Куку) проводится в несколько этапов:

• ионофорез пилокарпина, когда с помощью слабого электрического тока препарат вводится в кожу и стимулирует потовые железы
• сбор пота на фильтровальную бумагу или марлю в течение 30 минут
• определение навески пота путем взвешивания
• элюирование электролитов из потовой жидкости в течение 24 часов
• определение концентрации хлорид-ионов с помощью титрометрического метода Моро

Основными требованиями, предъявляемыми к методике, являются: достаточная навеска пота (не менее 75 мг) при хорошей скорости потоотделения (не менее 1 г/м2/мин), время сбора пота не должно превышать 30 минут (иначе возможно выпаривание уже полученной жидкости), исключение любой возможности загрязнения фильтровальной бумаги. Для обработки кожи может быть использован только спирт, исключено применение хлорсодержащих жидкостей.

В настоящее время большинство европейских и американских центров использует модифицированную методику потового теста по Гибсону-Куку. В основе его по-прежнему лежит определение концентрации хлоридов в потовой жидкости. Однако, cтимуляция потоотделения и сбор пота производится с помощью системы Macroduct.

Пот собирается не на фильтровальную бумагу, а в специальный коллектор, представляющий собой полую закрученную по спирали трубочку, которая накладывается на кожу после предварительной стимуляции пилокарпином. В данном случае исключается загрязнение образца пота, его высыхание, кроме того, количество собранного в течение 30 минут пота можно определить визуально. Далее полученный образец пота вводится в хлоридометр, где в течение нескольких секунд определяется концентрация хлорид-ионов методом кулонометрического титрования. Необходимое минимальное количество пота составляет всего 15 микролитров (мкл).

Определение проводимости пота

В отличие от классического — биохимического метода Гибсона-Кука, которым определяется непосредственно концентрация ионов хлора в поте, работа потовых анализаторов «Sweat-Chek» и «Nanoduct» основана на измерении проводимости пота. Результат измерений, получаемый в ммоль/л означает, что данный образец пота имеет проводимость, эквивалентную проводимости раствора хлорида натрия с концентрацией, равной показаниям прибора. Так как проводимость определяется совокупностью всех ионов, присутствующих в потовой жидкости (калий, натрий, хлор, бикарбонат, аммоний и др.), полученный результат превышает истинную концентрацию хлоридов примерно на 15-20 ммоль/л.
Несмотря на то, что «золотым стандартом» диагностики муковисцидоза считается количественное определение хлоридов в потовой жидкости (классический метод Гибсона-Кука), метод определения проводимости показал хорошую с ним корреляцию в многочисленных исследованиях. В РФ широко используются обе методики потового теста, причем с началом программы массового обследования новорожденных метод определения проводимости пота на системе Nanoduct занимает важнейшее место в диагностике МВ.

Интерпретация результатов потовой пробы

При классическом варианте потового теста (по Гибсону-Куку), когда непосредственно определяется концентрация хлорид-ионов, к положительным для МВ относятся показатели >59 ммоль/л. Показатели <30 ммоль/л для детей первых 6 мес жизни относятся к отрицательным. Что касается людей старше указанного возраста единого мнения о нормальном уровне хлоридов для них при утверждении европейских стандартов не достигнуто. В качестве нижнего порога пограничного интервала предложены 30 и 40 ммоль/л. Мы предлагаем ориентироваться на показатель 30 ммоль/л для исключения вероятности гиподиагностики заболевания на этом уровне. Результаты выше 150 ммоль/л не физиологичны и не должны приниматься во внимание.

При определении проводимости в качестве позитивных для муковисцидоза рассматриваются результаты выше 80 ммоль/л, показатели 50–80 ммоль/л считаются пограничными, а до 50 ммоль/л — нормальными (табл.8). Показатели проводимости выше 170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению.

Таблица 8. Интерпретация результатов потового теста. [Шерман В.Д., 2014]

Метод потового теста	Возраст обследуемого	Норма (ммоль/л)	Пограничный результат (ммоль/л)	Положительный результат (ммоль/л)
Классический (по Гибсону-Куку)	> 6 месяцев	<40	40—59	>59 (Но не выше 150)
	< 6 месяцев	<30	30—59	>59
Проводимость	Без разделения по возрастным группам	<50	50—80	>80 (Но не выше 170)

---

Современные подходы к ведению больных муковисцидозом

Известно, что чем раньше начата терапия МВ, тем лучше прогноз заболевания и качество жизни больного. Терапия преследует три основные цели: уменьшение бронхиальной обструкции; борьба с инфекцией; поддержание нутритивного статуса. Именно поэтому обязательными составляющими комплексного лечения больных МВ являются: физиотерапия или кинезитерапия; антимикробная терапия; муко-и бронхолитическая терапия; ферментотерапия препаратами поджелудочной железы; витаминотерапия; диета; гепатотропные препараты; лечение осложнений МВ. Трансплантация легких и печени являются еще одним шансом продления жизни для больных МВ после того, как ресурсы медикаментозной терапии исчерпаны.

Кинезитерапия

Представляет собой малозатратный, но чрезвычайно важный и сложный компонент немедикаментозной терапии МВ. Цель кинезитерапии: восстановить правильный респираторный маневр, устранить бронхоспазм, тренировать дыхательную мускулатуру и главное, очистить бронхиальное дерево от мокроты, поддерживая легкое в постоянно функциональном состоянии. В настоящее время имеется большое количество различных дыхательных методик, позволяющих пациентам эффективно удалять вязкую гнойную мокроту и тренировать дыхательную мускулатуру (Табл. 9), причем, не существует пока доказательств явного преимущества какого-то одного из методов кинезитерапии над другими. Следует отметить, что аппаратные методы кинезитерапии, особенно у детей младшего возраста, и у больных всех возрастов в тяжелом состоянии, не способных активно участвовать в дренаже мокроты и дыхательной гимнастике, играют важную роль в программе реабилитации.

Регулярная кинезитерапия помогает не только лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их, а в сочетании с физическими упражнениями и занятиями спортом, поддерживает хорошую физическую активность и повышает эмоциональный тонус и, в целом, качество жизни больных МВ.

Таблица 9. Методики кинезитерапии (физиотерапии) бронхолегочной системы для больных муковисцидозом в зависимости от возраста.

		Возраст пациента (годы)
Методика		0-3	3-9	>9
Физиотерапия грудной клетки		+	+	+
Активный цикл дыхания		–	+	+
Аутогенный дренаж		–	–	+
PEP		±	+	+
Вибрационная PEP		–	+	+
Внутрилегочная перкуссионная вентиляция		–	+	+
Высокочастотная осцилляция грудной клетки		±	±	+
Упражнения		+	+	+

± Может не подходить некоторым пациентам

Фармакотерапия бронхолегочной системы

Известно, что причиной неблагоприятного исхода у 95% больных МВ является бронхолегочная патология. При МВ, особенно у детей младшего возраста, часто выявляется обратимое сужение бронхов, которое играет важную роль в развитии обструкции. Хроническое воспаление респираторного тракта приводит к формированию гиперреактивности бронхиального дерева, которая заметно ухудшает течение заболевания и осложняет его лечение. Общность патогенетических звеньев МВ и бронхиальной астмы (наличие обструкции, хронического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей), а нередко (по нашим данным у 29%, по зарубежным до 48%) и сочетание этих заболеваний предполагают возможность использования наряду с муколитической и антибактериальной терапией других противовоспалительных (стероидные и нестероидные гормональные средства, макролиды (азитромицин, кларитромицин) и др.), бронхолитических и противоастматических средств у больных МВ.

Антибиотикотерапия

С рождения больные МВ предрасположены к развитию бактериальной инфекции дыхательных путей. В ее основе лежит биологический механизм, связанный с генетически обусловленным дефектом синтеза МВТР. Вирусная инфекция повышает риск и обычно ускоряет развитие бактериальной инфекции. Выбор антибиотика при муковисцидозе определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного, и их чувствительностью к антибиотикам. Среди бактериальных патогенных микроорганизмов наиболее часто встречается триада Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. Инфекции, вызванные B. cepacia complex заметно снижают медиану выживаемости больных. Другие патогенные микроорганизмы, выделяемые у больных МВ, включают Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Mycobacteria ssp., Aspergillus fumigatus и облигатные анаэробы.

Особенности фармакокинетики антибиотиков при МВ (максимальная концентрация антибиотиков в сыворотке крови у больных МВ ниже, чем при введении той же дозы препарата больным с другой патологией), внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства антибиотиков, часто встречающаяся антибиотикоустойчивость микроорганизмов, диктуют необходимость внутривенного введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков. В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность жизни и ее качество у больных МВ значительно улучшились с появлением новых антибиотиков, активных против Pseudomonas aeruginosa (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов 3–4-го поколений, фторхинолонов, карбапенемов). Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa проводится: при обострении бронхолегочного процесса; при первом высеве из мокроты Pseudomonas aeruginosa с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции; больным с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса. Большинство антибиотиков (комбинации из двух препаратов), применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся парентерально, чаще внутривенно, и/или — ингаляционно. Поддерживающая антибиотикотерапия у больных с хронической колонизацией Pseudomonas aeruginosa может также способствовать стабилизации функции легких и снизить частоту обострений. Инфекция, обусловленная Burkholderia cepacia вызывает большую озабоченность из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов. Течение Burkholderia cepacia инфекции при МВ различно. Примерно у 1\3 инфицированных больных отмечаются частые обострения бронхолегочного процесса, развивается так называемый cepacia-синдром, проявляющийся фульминантной пневмонией, септицемией часто с плохим прогнозом, у других она видимо не влияет на течение заболевания.

При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном Burkholderia cepacia, рекомендуется комбинация из 2 или 3-х антибиотиков (например: фторхинолоны + цефалоспориновые антибиотики 3–4 поколения или карбапенемы или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяются в дозах, рекомендованных для синегнойной инфекции.
В случае нетяжелого обострения рекомендуется оральный прием хлорамфеникола, ко-тримоксазола, доксициклина, ингаляции цефтазидима.
Поскольку заранее выявить больных, у которых развивается быстрое и тяжелое течение инфекции, вызванной Burkholderia cepacia, невозможно, а также учитывая антибиотикорезистентность возбудителя и связанные с этим трудности антибиотикотерапии, следует изолировать больных высевающих Burkholderia cepacia от других больных МВ.

Ингаляционные антибиотики

Важную часть лечения больных МВ с первым высевом или с хронической инфекцией Рseudomonas aeruginosa составляет терапия ингаляционными антибиотиками, преимуществами которых является доставка антибактериальных препаратов непосредственно в дыхательные пути. Это способствует достижению высокой концентрации действующего вещества в месте инфекции и, что очень важно, уменьшению риска системного побочного действия. Внедрение в практику в конце 1990—х за рубежом ингаляционной формы тобрамицина позволило существенно изменить течение болезни и улучшить прогноз у больных муковисцидозом.

Исследования, проводившиеся в течение последних 15 лет, доказали эффективность ингаляционного тобрамицина в лечении больных МВ, инфицированных синегнойной палочкой. Назначение препаратов Брамитоб, Тоби®, Тоби® Подхалер® достоверно улучшают бронхиальную проходимость, снижают степень колонизации синегнойной палочки, уменьшают число обострений, курсов других противосинегнойных препаратов, а также снижает потребность в госпитализации у больных МВ. В России накоплен большой клинический опыт длительного применения ингаляционного тобрамицина в форме раствора для ингаляций (Брамитоб и Тоби®). C 2012 г. в России зарегистрирована новая лекарственная форма тобрамицина — сухая пудра. Применение порошкового ингалятора занимает гораздо меньше времени у больного, устраняет необходимость обработки ингалятора. В то же время при исследовании порошкового ингалятора отмечено значительно большее число таких побочных эффектов, как кашель, дисфония, нарушение вкуса. Есть также определенные сдерживающие факторы для эффективного использования порошкового ингалятора, связанные с тем, что при его применении существует зависимость от инспираторного потока пациента, поэтому назначение данного вид ингаляторов имеет ряд ограничений у детей (назначается согласно инструкции после 6 лет), ослабленных и пожилых людей, а также повышенной на 15–20 % стоимостью по сравнению с раствором Тоби. Необходимы дальнейшие исследования и клинические наблюдения для определения места различных форм ингаляционного тобрамицина в базисной терапии больных МВ.

Колистиметат натрия (Колистин®) — это циклический полипептидный антибиотик, относящийся к группе полимиксинов, успешно применяемый больными муковисцидозом с P. aeruginosa уже более 20 лет. Важной характерной особенностью препарата является практически отсутствие возникновения к нему резистентности P. aeruginosa. В сочетании с пероральным приемом ципрофлоксацина ингаляционный колистиметат натрия приводит к эффективной эрадикации P. aeruginosa при первых ее высевах у 80% пациентов. Совсем недавно была разработана новая форма колистиметата натрия с введением его через сухопорошковый ингалятор (Colobreathe®). Результаты проведенных нами клинических наблюдений и ряда исследований доказали высокую эффективность и безопасность ингаляционного Колистина. В мире продолжаются исследования по изучению эффективности ингаляционных форм амикацина, левофлоксацина и ципрофлоксацина.

Муко- и бронхолитики

Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты при МВ. В России мы продолжаем назначать традиционные муколитические препараты: тиолы (N-ацетилцистеин), стимуляторы выработки сурфактанта (амброксолгидрохлорид) или физиологический раствор. В последние несколько лет — стали применять ингаляции гипертонического 7% раствора хлорида натрия. Но на первом месте безусловно стоит генно-инженерный муколитик Дорназа-альфа.
Дорназа альфа (Пульмозим) — единственный из муколитических препаратов, который действует на все три звена порочного круга муковисцидоза (обструкцию, инфекцию, воспаление): превосходит другие муколитические средства по влиянию на вязкоэластические свойства мокроты, обладает выраженным противовоспалительным эффектом, снижает обсемененность мокроты St. aureus и P. aeruginosa, улучшая прогноз заболевания. Дорназу альфа следует считать базовым муколитиком и назначать всем больным МВ сразу после установления диагноза.

Степень бронхиальной обструкции при МВ снижают бронходилататоры. Бронходилататоры из группы β2-агонистов короткого и длительного действия являются стандартным компонентом базисной терапии МВ. Эффективность применения β2-агонистов короткого действия у больных МВ доказана в ряде исследований. Показано, что в лечении бронхообструктивного синдрома у взрослых больных МВ антихолинергический бронходилататор (ипратропия бромид) эффективнее, чем β2-агонисты. Усиление базисной терапии у взрослых пациентов антихолинергическим бронходилататором пролонгированного действия — тиотропия бромидом в течение 6 мес позволило снизить тяжесть клинических симптомов и повысить толерантность к физической нагрузке.

Трансплантация легких

Трансплантация легких (ТЛ) может увеличить продолжительность жизни и улучшить качество жизни у больных МВ, правильно отобранных для данной операции. В соответствие с данными отчета International Society for Heart and Lung Transplantation за 2011 г, пациенты МВ составили третью по численности группу больных в мире, которым выполнялась ТЛ. Среди всех пациентов, перенесших ЛТ в последние 12-15 лет, МВ составил приблизительно 16% от всех показаний к ТЛ. В последние годы выживаемость больных после ТЛ неуклонно растет, хотя все еще существенно ниже, по сравнению с выживаемости пациентов после трансплантации других ораганов (средняя выживаемость после ТЛ составляет 7,.4 года).
Интересно отметить, что пациенты МВ, перенесшие ТЛ, имеют более высокую выживаемость, по сравнению с пациентами хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или легочным фиброзом, что вероятнее всего можно объяснить более молодым возрастом больных МВ и более редким наличием у них сопутствующих заболеваний, чем в более старших возрастных группах. В 2011 г. совместной командой врачей НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского и НИИ пульмонологии ФМБА России начата долговременная программа по лечению больных с терминальными заболеваниями легких. В 2012 г. впервые в России проведена последовательная двусторонняя ТЛ двум больным МВ с хронической гиперкапнической дыхательной недостаточностью.

Коррекция экзокринной панкреатической недостаточности

Больным МВ заместительная терапия должна проводиться только современными высокоактивными микрогранулированными препаратами с рН-чувствительной оболочкой. Эффективность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства, во-вторых, особой их формой (минимикросферы, микросферы и микротаблетки размером от 0,4 до 2,0мм), обеспечивающей равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное с пищей прохождение в двенадцатиперстную кишку.
Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (идеально — исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула.

Последние годы практически все больные в РФ получают препараты Креон 10000 или Креон 25000, которые позволяют длительное время поддерживать нормальный физический статус нашим пациентам. Проведенное в России в 2008 году мультицентровое исследование по клинической эффективности и безопасности еще одного микросферического препарата панкреатина Микразим выявило, что он обладал высокой частотой (26%) серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, потребовавших его отмены, и отсутствием эффективности еще у 14%. Поэтому Микразим не был рекомендован к широкому применению у больных муковисцидозом. Ранее в России довольно широко применялся Панцитрат, особенно взрослыми больными, который считался препаратом выбора у больных муковисцидозом. Позже появился его аналог микротаблетированный препарат Эрмиталь, по которому у нас имеется уже положительный опыт, правда кратковременного, его применения.

Диета и Витаминотерапия

Сбалансированная диета с использованием современных специализированных продуктов вместе с высокоэффективными панкреатическими ферментами позволяет, не ограничивая содержание жиров, добиться увеличения энергетической ценности рациона до 150–190% от таковой рекомендуемой здоровым детям, и, таким образом, компенсировать повышенные энерготраты больного МВ ребенка, обеспечить нормальные темпы роста и развития, сократить частоту инфекционных осложнений. Общепринятыми на данном этапе являются следующие рекомендации, 40%—50% всей энергетической потребности ребенка покрывается за счет жиров, 15–20% обеспечивается белками. При подборе питания калорийность должна рассчитываться не на фактический, а на долженствующий вес.

Специализированные лечебные продукты в ряде случаев, являются незаменимыми, особенно для искусственно вскармливаемых детей грудного и раннего возраста. Это в первую очередь касается смесей на основе триглицеридов со средней длиной углеродной цепи (С6—С12). Такие триглицериды являются легко доступным источником энергии, т. к. они не нуждаются в эмульгации и гидролизе панкреатической липазой и легко всасываются, минуя лимфатическую систему, прямо в кровеносные сосуды системы воротной вены. Смеси на основе гидролизатов белка могут быть незаменимы у детей с МВ после оперативного лечения мекониального илеуса.

Использование микросферических ферментов позволяет рекомендовать больным с МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жира. Однако, даже заместительная панкреатическая терапия не в состоянии нормализовать недостачу жирорастворимых витаминов. Именно поэтому жирорастворимые витамины А, D, Е, К и бета-каротин должны добавляться к пище ежедневно всем больным с панкреатической недостаточностью (ПН) (Табл. 10). Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать дополнительно витамин Е.

Таблица 10. Рекомендуемые дозы жирорастворимых витаминов и бета-каротина для больных МВ. (M.Sinaasappel et al, 2002)

Витамины	Характеристика больных	Дозы
А	Все с ПН	4000–10000 МЕ/сут *
Д	Все с ПН	400–2000 МЕ/сут **
Е	Все:        0–6 мес                 6–12 мес                 1–4 года                 4–10 лет Старше 10 лет	25 МЕ/сут *** 50 МЕ/сут 100 МЕ/сут 100–200 МЕ/сут 200–400 МЕ/сут
К	Все с ПН При патологии печени	1 мг/сут–10 мг/нед 10 мг/сут
Бета-каротин	Все с ПН	0,5–1 мг/кг/сут, макс. 50 мг/сут

ПН — панкреатическая недостаточность. Перевод одних единиц измерений доз витаминов в другие: *витамин А: МЕ х 0,3 = мкг; **витамин Д: МЕ / 40 = мкг; *** витамин Е: МЕ / 1,49 = мг

Большинство больных МВ нуждаются в дополнительном введении электролитов (хлориды калия, натрия). Потребность в натрии (пищевая соль) возрастает во время обострения легочного процесса, при гипертермии, полифекалии, в условиях жаркого климата. Особого внимания требуют дети раннего возраста (до 2 лет), у которых может развиться синдром псевдо-Барттера (сольтеряющая форма муковисцидоза), характеризующийся резким снижением электролитов (калий, натрий) и метаболическим алкалозом. Без своевременной коррекции состояние может оказаться фатальным. В каждом конкретном случае следует индивидуально подбирать дозу электролитных растворов после дополнительного обследования.

Лечение гепатобилиарных нарушений

Цель консервативной терапии при поражении печени — улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот. В настоящее время нет эффективных методов лечения, которые могли бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ.

Единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность во многих рандомизированных исследованиях, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), давно применяющаяся при лечении желчнокаменной болезни и эффективно растворяющая в таких случаях холестериновые камни. Еще в 1992 году, используя метод сцинтиграфии итальянскими учеными было показано, что УДХК улучшает продвижение желчных кислот за счет стимуляции богатого бикарбонатами желчеотделения. Именно этот механизм важен для коррекции нарушений в печени при МВ, где желчные протоки забиты вязкими и плотными секретами.

В нашей практике наиболее часто применяется препарат Урсосан, имеющий в своей инструкции прямые показания применения — муковисцидоз. В настоящее время около 90% детей из Москвы и Московской области получают Урсосан в качестве базисной терапии, при этом 10% — более 12 лет.
Радикальным методом лечения больных МВ с циррозом печени и портальной гипертензией является трансплантация печени, которая показана больным с терминальной стадией ее поражения, но с относительно сохранной функцией внешнего дыхания. Возможна полная или частичная пересадка печени. По данным разных авторов более одного года выживают от 75% до 80%, и даже 85% в педиатрии, более 10 лет — 60%. При сочетанной пересадке легких и печени, или легких, сердца и печени более одного года выживают до 70%—72% взрослых пациентов и до 83% детей. Уже давно имеются потенциальные возможности пересадки печени больным муковисцидозом и в России, однако, по ряду причин, первая операция была проведена только в 2013 году.

Будущие фармакотерапевтические подходы и разработки

В последние годы были достигнуты значительные успехи в разработке и внедрении эффективных биотехнологических (в т. ч. генноинженерных) и фармакологических средств, направленных на коррекцию этиопатогенетических дефектов при МВ. Прежде всего, это касается генотерапии. МВ можно отнести к разряду первых заболеваний, при которых стал реализовываться этот метод. Однако, в связи с дозозависимой воспалительной и иммунологической реакцией больного МВ на вводимые векторы (адено-, аденоассоциированные, ретровирусы и др.) генотерапия все еще требует совершенствования. Именно поэтому акцент в современном лечении МВ смещен в сторону разработки новых лекарственных препаратов, коррегирующих дефектный белок, кодируемый геном МВ.

Уже доказано, что фармакологическое моделирование ионного транспорта в зависимости от типа мутации возможно с использованием т. н. корректоров и потенциаторов.

Корректоры — лекарственные вещества, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса). Из наиболее изученными являются препараты VX-808 и VX-661. Препарат VX-809, представляющий собой биодоступный при приёме per os F508del корректор, прошёл вторую фазу плацебо контролируемого исследования в группе пациентов, гомозиготных по мутации F508del. В результате был продемонстрирован рост CFTR активности и снижение хлоридов в потовой жидкости в группе, получающей препарат.

Мишенью для потенциаторов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III-IV классов), к ним относят, в частности VX-770.
VX-770 или ivacaftor (Калидеко) в 2012 году был одобрен FDA и уже рекомендован к применению у пациентов с G551D. G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D мутацими, составляющих примерно 5-7% пациентов с МВ во всем мире. Многообещающими являются препараты, представляющие собой комбинацию потенциатора и корректора, например VX-770 с корректором для II класса мутаций, таким как VX-809 или VX-661. При такой комбинации белок CFTR перемещается к апикальной поверхности эпителиальной клетки и затем активируется потенциатором.

Аминогликозидные антибиотики были первыми препаратами, продемонстрировавшими in vitro восстановление продукции белка CFTR. Назальная инстилляция гентамицина показала достоверное улучшение базальной разности потенциалов и секреции хлоридов в сравнении с группой плацебо, но результат был строго специфичен для больных с мутациями I класса.
В настоящее время активно исследуется молекула PTC124 (Аталурен). В отличие от гентамицина она не обладает антибактериальной активностью и биодоступна при приёме через рот. Во второй фазе клинических исследований было продемонстрировано достоверное изменение транспорта хлоридов, оцениваемое по изменению разности назальных потенциалов у половины больных. Результаты недавнего 12-недельного исследования Аталурена (РТС124) у 19 пациентов, носителей как минимум одной нонсенс мутации, показали времязависимое повышение активности CFTR, улучшение клинико-функциональных показателей и хорошую переносимость. В настоящее время проводится плацебо-контролируемое исследование Аталурена 3 фазы.

Инновационные терапевтические подходы разрабатываются и для поджелудочной железы, т. к. в такой терапии нуждается большая часть больных муковисцидозом.

В самых тяжелых случаях, когда помимо ПЖ тяжело страдает и печень, необходимо проведение пересадки ПЖ+печень, которые уже проводятся в некоторых странах. Вторым подходом может быть восстановление панкреатической ткани при помощи стволовых клеток. Это должно включать и ацинарную и протоковую регенерацию. Пока этому направлению не уделяется должное внимание, что, видимо, связано с высокими результатами симптоматической терапии.

Совершенствованию должны подвергнуться и современные ферментные препараты, содержащие липазу, т. к. они плохо работают в кислой среде дуоденального содержимого. Для этого предпринимаются попытки по изменению молекулярной структуры препаратов липазы и используются рекомбинантные технологии. Например, рекомбинантная кислотоустойчивая растительная липаза Merispase (Meristem Therapeutics) проходит II фазу клинических исследований. Другой препарат содержит микробные липазу, амилазу и протеазы (Liprotamase, Lilly).

Для тех пациентов, у кого ПЖ еще сохранна, терапия должна быть направлена на предупреждение протоковоацинарного разрушения, на снижение процессов воспаления, приводящих к фиброзу и панкреатиту. В настоящее время предложено несколько препаратов из этой группы, включая глютатион, силденафил, симавастатин и т. д., но исследования продолжаются.

Учитывая, что CFTR расположен в эпителии протоков ПЖ, основные генноинженерные стратегии по исправлению базисного дефекта направлены на модулирование белка именно в протоковой системе. Также в терапии ПЖ могут помочь активаторы альтернативных каналов, например кальциевых, но — все это пока в будущем.

---

Материал подготовлен в марте 2015 года с разрешения авторов:
© Муковисцидоз. Современные достижения и проблемы. Методические рекомендации, Москва 2011. Капранов Н. И., Каширская Н. Ю., Шерман В. Д., Воронкова А. Ю., Шабалова Л. А., Никонова В. С., Кусова З. А., Пухальский А. Л., Шмарина Г. В. Под редакцией Капранова Н. И. и Каширской Н. Ю.

Полностью Методические рекомендации размещены на сайте http://mukoviscidoz.org/recomcf.html
Муковисцидоз. Под редакцией Н. И. Капранова и Н. Ю. Каширской. Москва, Медпрактика-М, 2014 г., 672с.